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雙硫死亡介紹
發布時間： 2024-03-07 點擊次數： 1849次在介紹了凋亡、自噬、壞死、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡以及銅死亡這些細胞花式死法之后，我們的細胞死亡大盤點系列迎來了最終章-雙硫死亡。
雙硫死亡的定義：
雙硫死亡，是一種由過量胱氨酸積累引起的二硫化物應激（Disulfide stress）導致的新型細胞死亡類型。
研究發現，葡萄糖匱乏誘導的SLC7A11高表達癌細胞的細胞死亡不屬于任何一種已知的細胞死亡類型。這種新的細胞死亡類型不能被一般用于抑制細胞死亡的藥物抑制，也不能通過敲除鐵死亡/細胞凋亡關鍵基因來阻止。而硫醇氧化劑（如二酰胺和馬來酸二乙酯）則可以顯著增強這種細胞死亡，因此這種細胞死亡形式被命名為雙硫死亡。
進一步研究發現，雙硫死亡的主要原因是NADPH的供應不能滿足細胞將胱氨酸還原成半胱胺酸的過程，造成二硫化物應激，誘導肌動蛋白細胞骨架蛋白二硫鍵形成、細胞骨架收縮以及與細胞質膜的剝離，并最終導致細胞死亡。細胞葡萄糖攝入不足和胱氨酸攝入過量都可能導致雙硫死亡。
雙硫死亡的機制
雙硫死亡是一種通過氧化還原反應和二硫鍵形成觸發細胞死亡的程序性細胞死亡方式。根據已有文獻，雙硫死亡涉及到的調控途徑有胱氨酸攝取和葡萄糖代謝途徑，可由胱氨酸轉運蛋白溶質載體家族7成員11（SLC7A11，也稱為xCT）、NCKAP1等蛋白質和二硫還原劑、2-DG等化合物調節，其中主要的關鍵因子是SLC7A11。
SLC7A11的作用是將胞外胱氨酸裝運到細胞內。胱氨酸是合成谷胱甘肽、抑制細胞氧化應激的重要原料之一，但其本身也具有一定的細胞毒性。胱氨酸是一種不溶性氨基酸，為了防止細胞內高度不溶性胱氨酸的毒性積聚，細胞需要迅速將胱氨酸還原為半胱氨酸，而這個過程需要從葡萄糖-戊糖磷酸途徑(PPP)獲得大量NADPH，這會對細胞NADPH庫造成大量消耗，并使此類細胞產生葡萄糖和戊糖磷酸途徑（PPP）依賴性。當細胞存在SLC7A11高表達時，會引起胱氨酸攝取增加，進而引起NADPH供應不足，最終可能導致細胞死亡。
雙硫死亡的研究進展
目前關于雙硫死亡的研究處于生信分析階段，其被認為是可用于癌癥治療的一種新的調節性細胞死亡形式。由于SLC7A11在許多癌癥中都是高表達的，所以在不影響正常細胞的情況下，可能存在抑制葡萄糖轉運蛋白，并存在這些細胞中誘導雙硫死亡的窗口。另外，有研究顯示，與雙硫死亡的相關的新生物標志物可用于肝癌的臨床診斷，預測預后及治療靶點。而在心肌梗死和卒中等疾病中，抑制雙硫死亡已被證明可減輕損傷。因此，雙硫死亡的發現有望治療那些逃避其它療法并對細胞凋亡有抵抗力的癌癥，需要進一步的研究和探索。
雙硫死亡的檢測方式
雙硫死亡的特征有胱氨酸增加、雙硫分子增加、細胞收縮和F-肌動蛋白收縮等，根據這些特征，鐵死亡的判斷與檢測，可以通過四個方面進行檢測：代謝檢測、形態檢測、蛋白檢測和基因檢測。
代謝檢測：NADPH、ATP、胱氨酸攝取、葡萄糖、Trx等。
形態檢測：染色檢測肌動蛋白絲的形態。
蛋白檢測：GLUT1、GLUT3、HK2、LDHA、SLC7A11。
基因檢測：GSTT1、MYH9、NCKAP1、RPN1。
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